Depresyon ve Beslenme

Nöropsikiatrik hastalıklar

Depresyondan korunma ve kurtulmanın doğal yolları

Depresyon başta gelişmiş olmak üzere bütün dünya ülkelerinde çığ gibi büyüyen salgın bir hastalık. Gelişmiş ülkelerde hafifinden ağırına %20’lere varan depresyon oranları var. Bütün yeni çıkan ilaçlara rağmen artış durdurulamıyor. Dünya Sağlık Örgütü tehlikenin artmaması için tedbirler almaya çalışıyor.
Size tuhaf gelecek ama depresyon  ruhsal değil kimyasal bir hastalık. Kimyanız bozulursa ruh haliniz de bozuluyor. Vücut kimyanızdaki değişiklikler, beslenme şeklinizle çok ilişkili. Bu dev yazıda editörümüz Prof. Dr. Ahmet Aydın beslenme ile depresyon arasındaki ilişkileri mekanizmaları ile birlikte anlatacak. Sonunda göreceksiniz ki ruh sağlığınız da sağlıklı beslenmenize bağlı.

Depresyondan korunma ve kurtulmanın doğal yolları

Depresyon-tanım

Zevk almada, enerjide, ruhsal ve fizyolojik etkinlikte, özgüvende ve özsaygıda azalma, karamsarlık, çaresizlik duyguları ve uyku bozukluğu gibi belirtiler gösteren ruhsal bozukluğa depresyon denir. Müzmin ya da tepreşmeli olan bu ruhsal çöküntü hali o kişiyi günlük aktivitelerini yapamaz hale sokar; hatta intihara sürükleyebilir(1).

Depresyon denilebilmesi için abartılmış ya da inatçı üzüntü halinin bariz bir dış nedeninin olmaması ve iki haftadan daha uzun sürmesi gerekir. Maddi bir dış olay sonucu gelişen geçici hayal kırıklıkları ve üzüntüler depresyon olarak kabul edilmez.

Toplumda depresyon oranı

Depresyon başta gelişmiş olmak üzere bütün dünya ülkelerinde çığ gibi büyüyen salgın bir hastalıktır. ABD’de nüfusun %5 kadarında ağır, %15 kadarında da hafif depresyon mevcuttur (toplam %20). Depresyonlu kadınların sayısı erkeklerinkinin yaklaşık iki katıdır (2).

Depresyon/maluliyet

Depresyon Dünya’da halen bütün yaş grupları için en çok maluliyet yapan dördüncü hastalıktır; 15-44 yaşları için ikinci hastalıktır. Bu hızla gidilirse 2020’de bütün yaş grupları için ikinci hastalık olacaktır. Dünya’da her yıl 800,000 kişi depresyon nedeni ile intihar etmektedir(3). 

Depresyonda beyin biyokimyasında meydana gelen değişiklikler

Birçok hekimin düşündüğü gibi depresyon ruhsal değildir; kimyasal bir hastalıktır. Fakat beyin biyokimyası bozulursa ruh haliniz de bozulur.

Monoamin teorisi

Dopamin, serotonin ve norepinefrin (norepinefrin) gibi çeşitli nörotransmitterler (kimyasal aracılar) ruh halimizin (duygudurum) düzenini sağlarlar ve bizi mutlu ederler (Şekil 1).

Bu kilit önemdeki nörotransmitterlerin beyindeki düzeyinin eşik düzeyin altına düşmesi depresyona yol açar.

Şekil 1. Serotonin, dopamin ve norepinefrin sentezini etkileyen vitamin ve mineraller

Limbik sistem/ dış uyaranlar

Ağrı, dokunma, ısı vb duyular deri, tendon, eklem ve kaslarda yerleşmiş olan reseptörlerce algınırlar. Buradan kalkan duyusal sinir lifleri duyuları periferik (çevresel) sinir, omurilik ve beyin sapını geçerek duyu toplama merkezine (limbik sistem) götürürler.

Toplanan duyular limbik sistemde değerlendirilir ve gereksiz dış uyaranlar elimine edilir.

Bu eliminasyon büyük ölçüde toplama merkezinin giriş kapısının bekçileri olan serotonin  (5-HT) (raphe nuclei’de bulunur) ve norepinefrin (locus ceruleus’da bulunur) tarafından sağlanır.

Geri kalanı duyular beyinin paryetal lobundaki duyu merkezine (gyrus postcentralis) gider ve sadece bu duyular algılanır.

Eğer limbik sistem eliminasyon görevini yapamazsa (serotonin ve/veya norepinefrin azalırsa) gereksiz duyular insanın ruh sağlığını bozar ve ağrıların aşırı şekilde algılanmasına yol açar.

Artık o kişi en hafif bir dış uyarandan bile çok aşırı etkilenecektir (buluttan nem kapma).

Norepinefrin-depresyon bulguları

Düşük olan norepinefrin salgısının artırılması, depresyondaki konsantrasyon bozukluğu, ilgi azalması ve motivasyon eksikliği gibi semptomların hafiflemesine yol açar.

Şekil 3. Norepinefrin

Düşük olan serotonin salgısının artırılması depresyondaki seks bozuklukları, iştahsızlık ya da aşırı iştah ve saldırganlık gibi semptomların hafiflemesine yol açar.

Şekil 4. Serotonin

Hem serotonin hem de norepinefrinin düşük olan salgılarının artırılması, depresyon, endişe, ağrı, sızı, aşırı uyarılganlık ve çok düşünme gibi semptomların hafiflemesine yol açar.

Reseptör duyarlılık hipotezi

Sinaptik aralıktaki nörotransmitterlerin (norepinefrin ve serotonin) yetersizliği postsinaptik reseptörün az uyarılmasına neden olur.

Postsinaptik reseptörler çok az uyarı alırlarsa mevcut durumu kompanse etmek için uyarılan kısımlarının sayısını (duyarlılığını) artırırlar (‘up-regulation’).

Bu hipoteze göre depresyonun nedeni monoaminlerin (norepinefrin ve serotonin) yetersizliği değil, postsinaptik reseptörlerin uyarılan kısımlarının sayısının artmasıdır (aşırıduyarlık).

TSA’lar ve MAOI gibi depresyon önleyici ilaçların alınma süresi uzadıkça sinaps aralığındaki norepinefrin ve serotonin miktarı yükselmeye devam eder.

Norepinefrin ve serotonin miktarının artmasından belli bir süre sonra (hemen değil!) daha önce artmış olan postsinaptik reseptörlerin uyarılan kısımlarının sayısı normal sayıya iner. Yani daha önce artmış olan duyarlılık normalleşir (‘down-regulation’).

Reseptör duyarlılık hipotezine göre depresyonun düzelmesi reseptör duyarlılığının normalleşmesi ile gerçekleşir.

Bu teori depresyon bulgularının, TSA’lar ve MAOI’leri gibi depresyon önleyici ilaçların niçin verildiği anda değil de, verilmesinden epey sonra düzeldiğini izah eder.

Permissif Hipotez

Bu teoriye göre bipoler bozukluğun hem manik hem de depresif fazında serotoninin miktarı ya da işlevi düşüktür.

Beyinin serotoninerjik sistemi diğer nörotransmitterlerin bazı fonksiyonlarını inhibe eder ya da hafifletir.

Duygudurum bozuklukları serotoninin tamponlayıcı etkisinin ortadan kalkmasına bağlıdır.

Permissif hipoteze göre serotonin norepinefrini kontrol eder. Eğer serotonin düşük ise yani norepinefrini kontrol edemiyorsa iki şey olur;

1) Eğer norepinefrin de düşükse hasta deprese olur.

2) Eğer norepinefrin yüksekse hasta manik olur.

BESLENME AÇISINDAN DEPRESYON NEDENLERİ

Beyin- spesifik besleyici maddeler- depresyon

Beyin 1.5 kg ağırlığında olup erişkin vücudunun %2’sini oluşturur. Buna karşılık beyin kan dolaşımındaki besleyici maddelerin yüzde %30’unu tüketir (normal dokuların 15 katı). Eğer beyin ihtiyacı olan spesifik besleyici maddeleri yeteri kadar alamazsa biyokimyası değişir ve işlevleri bozulur; başta huzursuzluk, yorgunluk ve depresyon olmak üzere çeşitli belirtilere yol açar.

Amino asit eksikliği-depresyon

Tirozin adlı amino asit norepinefrinin ham maddesidir. Doğum kontrolü hapı kullananlarda tirozin düzeyleri düşmektedir. Bu durum hap kullananlarda daha sık depresyon görülmesinin nedeni olabilir(4-7).

Doğum kontrolü hapı kullanmayan depresif hastalarda da tirozin düzeyleri düşük olabilir. Bunlara tirozin takviyesinin yararı olabilir. Önerilen doz 12 hafta süre ile 100 mg/kg’dır.

Fenilalanin tirozinin ve dolayısıyla da norepinefrinin ham maddesidir. Depresif kişilerin bazılarında fenilalanin düzeyleri düşük bulunmuştur. Bir çalışmada fenilalaninin (D- fenilalaninin , L- fenilalaninin  ya da D ve L formunun karışımı) 40 hastanın 31’inin depresyonunu hafifletmiştir(8-10).

Bazı hekimler bir ay süre ile 3–4 gram/gün gibi yüksek dozlar önerirken 75–200 mg/gün’lük dozların yeterli olacağını söyleyenlerde vardır.

Çift kör bir plasebo (yalancı ilaç) kontollü çalışmada 150–200 mg/gün gibi düşük dozlarda fenilalaninin (D ve L formunun karışımı) imipramin (antidepresif) kadar etkili bulunmuştur.

Serotoninin ham maddesi olan 5-hidroksitriptofan depresyon tedavisine yardımcı olabilir(11-16). Serotoninin ham maddesi olan triptofandan ve norepinefrinin maddesi olan fenilalanin ve tirozinden zengin olması nedeni ile kabak çekirdeği tüketmek depresyon tedavisine yardımcı olabilir.

Meyers 2000 yılında nörotransmitter öncüleri olan tirozin (norepinefrin, dopamin) ve triptofanın (serotoninin, 5HT),  depresyon tedavisindeki etkilerini inceleyen çalışmaları gözden geçirmiştir (17). 

Çok kesin olmamakla birlikte bu nörotransmitter öncüleri hafif-orta depresyonun tedavisinde yararlı olabilir.

Öncülerin yanında ara reaksiyonları katalizleyen vitamin ve minerallerin verilmesi ile tedavinin etkinliği artırılabilir.

S-adenozil metionin (SAM) norepinefrinin öncüsü olan dopamini artırır. Birçok çalışmada S-adenozil metioninin depresyon tedavisine yardımcı olduğu gösterilmiştir(18-22). SAM 1.6 g/gün dozunda kullanılır ve etkisini bir hafta içinde gösterir.

Stres-depresyon

Uzun süren ağır stresler kimyasal sinyalleri değiştirerek depresyona yol açabilir.

Stresler interlökin-1beta ve tümör nekroze edici faktör yapımını artırır, buna karşılık interlökin-2, MHCII ve doğal katil hücre aktivitesini azaltır(23-24). Kanserde de benzer kimyasal sinyal değişiklikleri olur.

Omega yağ asitleri- sinir dokusu

Beyinin %60’ı yağdır. Beyinin %40’ını ya da beyin yağlarının üçte ikisini poliansatüre (çoklu doymamış) yağ asitleri oluşturur.

Beyinin %17’sini  omega-3 yağ asitlerinden (dokozahekzoenoik asit), %13’ü ise omega-6 yağ asitlerinden (araşidonik asit) oluşmuştur. Sinaptik bağlantılarda ve gözün fotoreseptörlerinde dokozahekzoenoik asit kullanılır.

Depresyonlu kişilerde omega-3 yağ asitlerinin unsurları olan eikozopentoenoik asit ve dokozahekzoenoik asit düzeyleri düşük bulunmuştur(25-30).

Eikozopentoenoik asit düzeyi azaldıkça depresyonun derecesi de artmaktadır. 

Çift kör bir çalışmada manik-depresif hastalara yüksek doz (9.6 g) omega-3 yağ asidi verilmiş; depresyon skorları %48 oranında düşmüştür(31).

Başka bir çalışmada klasik antidepresif ilaç tedavisine cevap vermeyen hastaların yarısından fazlasında omega-3 yağ asitlerinin aktif maddelerinden biri olan eikosapentaenoik asit günde 1 gram verildiğinde semptomlar bariz düzelmiştir(32). Benzer bir çalışmada da aynı sonuç elde edilmiş(33).

Omega-3 yetersizliğinde beyin dokusundaki fosfatidilserin düzeyleri düşer.

Fosfatidilserin eksikliği de depresyona neden olur(34-36).

Omega-3 yetersizliğinde serotonin ve dopamin(→norepinefrin veya norepinefrin) gibi iki önemli nörotransmitterin düzeyleri düşer. Omega-3 yetersizliğinde kan-beyin seddinin geçirgenliği artar. Bu durum istenmeyen toksik maddelerin beyin hücrelerine geçmesine neden olur(37,38).

Gebelik sırasında anneden fetüse aktif dokazohekzoenoik asit transferi olmaktadır. Bu durum annenin w-3 depoları ciddi olarak tüketmekte ve bu durum doğum sonu depresyonuna yol açmaktadır.

23 ülkede 14532 kişi üzerinde yapılan çok merkezli bir çalışmaya göre Balık yağı alan ya da balık tüketen kadınlarda doğum sonu depresyon belirgin olarak daha düşük bulunmaktadır(39).

Omega-3 ya da balık tüketiminin artması demans ve Alzheimer riskini de azaltmaktadır(40,41).

Depresyon-kolesterol

Kolesterolü düşük olan kişilerde serotonin düzeyleri de düşük bulunmuştur.

Kolesterol eksikliği serotonin metabolizmasını bozarak depresyona yol açabilir.

Kolesterolden fakir diyetler ve kolesterol düşürücü ilaçlar (statinler) depresyonu ve intihar eğilimini artırabilir(42-44).

Vitamin yetersizliği -depresyon

Ruh halimizin düzenini sağlayan dopamin, serotonin ve norepinefrin gibi çeşitli nörotransmitterlerin sentezi C vit, B6 vit, D vit, folik asit ve niasin gibi vitaminlerin mevcudiyetini gerektirir(45-9) (Şekil 1). B kompleks vitaminleri sinir sisteminin enerjisini sağlayan reaksiyonlarda koenzim görevi görür.

Öncü bir çalışmada nikotinamid adenin dinükleotidin (NADH) depresyon tedavisinde yararlı olduğu olduğu gösterilmiştir(50).

Birçok depresyonlu hastada folik asit düzeyleri düşük bulunmuştur. Standart tedaviye ek olarak folik asit alan depresyonlu hastalarda sadece standart tedavi alanlara göre daha fazla düzelme saptanmıştır(51-6). Folik asit takviyesi alan alkoliklerde depresyonun daha çabuk iyileştiği görülmüştür.

Depresyon-inozitol

Çeşitli araştırmalarda depresyonlu kişilerde inositol düşük bulunmuştur(57-60).

Bu çalışmaların birinde inozitol (12 g/gün) alan hastaların yarısında depresyon semptomları bariz düzelmiştir.

Depresyon-B12 vitamini

B12 vitamini yetersizliği olanlarda en az iki kat fazla depresyon riski vardır.

B12 vitamini MAO inhibisyonu yaparak nörotransmitterleri artırır(61-64).  B12 vitamini takviyesi depresyonu hızla düzeltir (1 mg/gün). B12 vitamini eksikliğine bağlı kansızlık gelişmeden önce de depresyon oluşabilir.

Depresyon-B6 vitamini

Depresyonlu hastaların birçoğunda B6 vitamini düşüktür ve vitamin tedavisine olumlu cevap verirler(65,66). Oral kontraseptifler B6 vitamini tüketimini artırarak depresyona yol açar. Bu depresyon B6 vitamini tedavisine cevap verir(67). B6 vitamini premenstrüel sendromdaki depresyonu da hafifletebilir(68).

Karnitin-depresyon

Asetil-L-karnitinin depresyonundaki semptomları hafiflettiği görülmüştür(69-72). Önerilen doz  günde 3x0.5-1 gramdır.

MİNERAL YETERSİZLİĞİ -DEPRESYON

Selenyum-depresyon

Selenyum tedavisi (60-220 mg/gün) alan hastalarda depresyon semptomları düzelmektedir(73,74).

Çinko-depresyon

Depresyonu olan kişilerin önemli bir bölümünde çinko düzeyleri düşük bulunmuştur. Çinko düzeyleri düştükçe depresyonun derecesi de artmaktadır(75-79).

Çinko NMDA ve grup I mGlu reseptörlerinin etkisini azaltarak, buna karşılık AMPA reseptörlerinin ise etkisini artırarak depresyonu hafifletir(80-83).

Demir-depresyon

Demir dopamin sentezi için gereklidir (Şekil 1). Demir eksikliği olanlarda depresyon sıktır ve demir tedavisi ile düzelir(84).

Magnezyum yetersizliği -depresyon

Magnezyum yetersizliği depresyondan psikoza çeşitli psikatrik semptomlara neden olabilmektedir(85). Magnezyum yetersizliğinin üç grup bulgusu vardır;

Hafif şiddette magnezyum eksikliğinin bulguları

• Uyarılganlık
• Endişe
• İştahsızlık
• Yorgunluk
• Uykusuzluk
• Kas seyirmesi
• Unutkanlık
• Sersemlik
• Dalgınlık
• Öğrenme kapasitesinin azalması

Orta şiddette magnezyum eksikliği bulguları

• Nabızın hızlanması
• Nabız düzensizliği
• Diğer kardiyovasküler değişikler

Ağır şiddette magnezyum eksikliği bulguları

• Sürekli kas kasılması
• Halüsinasyon
• Deliryum
• Depresyon

Magnezyum eksikliğinin-insülin direnci

İnsülin magnezyumu hücre içine sokarak orada depolar. İnsülin direnci varsa magnezyumu depolayamazsınız ve depolayamadığınız magnezyumu idrarla atarsınız. Magnezyum eksikliğinin en önemli etkisi kasları gevşetmektir.

Magnezyum eksikliği bütün enerji oluşturan mekanizmaları bozar.

Rafine şeker- insülin direnci -depresyon

Hipoglisemide görülen semptom ve belirtiler

Merkezi sinir sistemi depresyonuna ait bulgular	Adrenalin artışına ait bulgular
•          Mental konfüzyon •          Koma •          Huzursuzluk •          Görme bozukluğu •          Garip davranışlar •          Başağrısı •          Konvülsiyon	•          Tremor •          Terleme •          Taşikardi •          Halsizlik •          Depresyon •          Yorgunluk •          Açlık hissi

Stephen Gyland 1950’li yıllarda yaptığı çalışmasında 1307 hipoglisemili hastada % 86 oranında depresyon saptamıştır(86).

Yeni tanı konulmuş diyabetik hastalarda (%4.9) depresyon sıklığı normal populasyona (%3.8) göre %30 daha fazladır(87,88). Bu bulgu depresyonun tip II diyabet riskini artırdığını düşündürmektedir. Depresyonlu şahıslarda glükoz tolerans bozukluğu da sıktır. Glükoz tolerans bozukluğunun düzeltilmesinin depresyonu iyileştirip iyileştirmediği konusunda bir çalışma yapılmamıştır. 

Depresyon-probiyotik

Kefir hafif bir sinir yatıştırıcı ve depresyon azaltıcıdır. Kefir hafif bir gevşeme ve uyku hali verir. Kefirin depresyonu azaltıcı etkisi triptofan, magnezyum ve kalsiyum içeriğinin yüksek olmasına bağlanmaktadır(89). Benzer özellikler yoğurtta da mevcuttur.

Depresif hastaların birçoğunda kabızlık ve sindirim sorunları (bağırsak flora bozukluğu, pis koku, yağlı ve açık renkli dışkı, sindirilmemiş gıdalar) sıktır. Probiyotikler sindirim sorunlarının giderilmesinde de faydalıdırlar.

D vitamini-depresyon

Güneşe maruz kalma derecesi ile serotonin düzeyleri arasında pozitif bir korelasyon saptamıştır(90-92). D vitamini tedavisi alan hastalarda depresyon hızla düzelmektedir.

Türkiye’de başta kadınlar ve çocuklar olmak üzere D vitamini yetersizliği çok yaygındır(93-96).

Düşük D vitamini düzeyi kronik yorgunluğa ve depresyona yol açabilir. D vitamini böbreküstü bezlerinde tirozin hidroksilazı aktive ederek dopamin, norepinefrin ve epinefrin salgısını artırır(97-99). Ağır stresler D vitamini ve/veya UV-B gün ışığı ve kalsiyum ihtiyaçlarını artırır. D vitamini takviyesi kış depresyonunu başarı ile tedavi eder. Depresyon tedavisinde kan D vitamini düzeyinin normal sınırlar içerisinde (40-12ng/mL) tutulması şarttır.  

Serotonin, dopamin ve norepinefrin sentezini etkileyen vitamin ve mineraller

Depresyon-DHEA

Hem dehidroepiandosteron (DHEA) hem de DHEA sulfat (DHEA-S) kan beyin setini geçerek beyinle direkt bir temas oluştururlar. DHEA serotonin ve GABA reseptörlerinin normal işlev görmesi ile ilgilidir(100). 

DHEA ayrıca iyi ruh halini sağlayan faktörlerden olan östrojen ve testosteronun öncüsüdür.  Menopozdaki kadınlarda yapılan DHEA takviyesi hastalarda önemli ölçüde ruhsal iyilik hali sağlanmıştır(101). Depresyonu olan ve DHEA düzeyi düşük yaşlı hastalarda yapılan günlük 30-90 mg’lık DHEA takviyesi depresyonu büyük ölçüde düzeltmiştir(102,103).  DEHA kolesterolden sentezlenir. Bu nedenle kolesterol düşürücü ilaçlar DEHA düzeyini azaltarak depresyona neden olurlar. Kolesterol düşürücü ilaçlar ayrıca koenzim Q10 eksikliği yaparak halsizliğe ve kas ağrılarına da neden olur.

Depresyon-tiroid yetersizliği

Depresyon tiroid yetersizliğinin ayrılmaz bir parçasıdır(104-118). Erişkin nüfusun %5-10 kadarında aşikar olmayan (gizli) tiroid düşüklüğü (hipotiroidi)mevcuttur (tarama kriteri: TSH 5.0-6.0mIU/L’nin üzeri)  ve özellikle yaşlı bayanlarda bu oranın %25’lere kadar çıktığını göstermiştir.

Bazı araştırıcılar ise 2.0mU/L’nin üzerini kriter olarak almak gerektiğini söylemektedirler. Bu durumda hipotiroidi sıklığının çok daha fazla olduğunu söyleyebiliriz. Fakat bu hipotiroidiler, çoğu kez sinsi seyrettiği için nadiren teşhis edilebilmektedir. T3 ve T4 değerleri normal olmasına rağmen, TSH değerleri 2.0 Ü’nin üzerinde olan kişiler gizli hipotiroidi olarak değerlendirilmelidir.
Hipotiroidinin başlıca nedenleri iyot yetersizliği, otoimmün tiroidit ve selenyum eksikliğidir. Tuzların iyotlandığı ülkelerde iyot yetersizliği nadirdir. Bu ülkelerde otoimmün tiroidit (Hoshimoto) sıktır.  Hipotiroidik kişilerin beyinleri yeteri kadar oksijen kullanamazlar, sonuçta depresyon oluşur.

Melatonin-depresyon

Düşük dozlarda melatoninin (2x0.125 mg) kış depresyonundaki semptomları hafiflettiği görülmüştür(119).  Melatoninin major depresyonu olan hastaların uyku bozukluklarında da yararlı olduğu gösterilmiştir(120). Melatonin depresyonu artırma etkisi de olabileceğinden dikkatli (hekim kontrolü altında)  kullanılması gerekir.

Kahve-depresyon

Kahve tiryakilerinde, tiryaki olmayanlara göre daha fazla depresyon görülmektedir(121-124). Burada depresyonun ne kadarının kahvenin içindeki şekere, bizzat kahveye bağlı olduğu bilinmemektedir.  Başka bilinmeyen bir şey de depresyonluların kahveye bağlı mı deprese oldukları,  ya da deprese oldukları için mi, yani morallerini yükseltmek için mi kahve içtikleridir. En iyisi bir hafta kadar kahve ve/veya şeker almayarak durumu test etmektir.

Kahve tiryakisi olan depresyonlu kadınlarda, tiryaki olmayanlara göre intihar olasılıkları % 58–66 daha azdır(125).

Besin alerjisi-depresyon

Besin alerjileri çeşitli mental bozukluklara ve depresyona yol açmaktadır(126-128). Geleneksel depresyon tedavisine cevap vermeyenlerde besin alerjilerinin varlığı araştırılmalıdır.

Depresyon–glüten

Çölyak hastalarında buğday, çavdar ve yulaf proteininde bulunan glüten maddesine karşı alerji vardır.  Tedavi edilmemiş ya da düzenli tedavi görmemiş çölyak hastalarında ishal, karın şişliği ve büyüme geriliğinin yanında depresyon ve içe kapanıklılık (otizm) çok yaygındır(129-130). Diyet tedavisini düzgün kullanan çölyak hastalarında ise depresyon hızla düzelir(131).

Aspartam-depresyon

Fenilalanin, tirozin (norepinefrin öncüsü) ve triptofan (serotonin öncüsü) kandan beyin hücrelerine ortak taşınma sistemi ile geçer. Aralarındaki rekabetten dolayı, eğer herhangi birinin diyetteki miktarı diğerlerinden fazla ise onların beyin hücresine geçişini azaltır.

Örneğin aspartam adlı tatlandırıcının %50’si fenilalanindir.  Aşırı aspartam kullanılması triptofanın (dolayısıyla serotoninin) beyin hücresine geçişini azaltarak depresyona yol açabilir.

Aspartamın formülü

Aspartik asit (%40)

Fenilalanin (%50)

Metil alkol(=ispirto) (%10)

Alkoliklerde depresyon nedenleri

Alkoliklerde depresyon çok sıktır. Bunun bilinen çok sayıda nedeni vardır;

• Nörotransmitter yetersizliği
• Prostaglandin E1 yetersizliği
• Hipoglisemi
• Hipotiroidizm
• Mineral yetersizlikleri (kalsiyum, çinko, demir, magnezyum, manganez)
• Vitamin yetersizlikleri (B1 vit., B2 vit., B12 vit., niasin, pentotenik asit, B6 vit., folat)

.

Depresyonun temel nedenlerinden bir de yeterli prostaglandin E1 sentezinin olmamasıdır(132). Gamma- Linoleik asit (GLA) ve Dihomo-gamma linolenik asit (DGLA) prostaglandin E1 ‘in öncül maddeleridirAlkol geçici olarak PGE1 düzeyini artırarak hafif depresyonları düzeltir. Alkol bitince düzeyler tekrar düşer ve yine depresyona girilir ve tekrar alkole dönülür (kısır döngü).

Gamma-Linolenik asit (GLA) bazı vitamin ve minerallerin (B6 vitamini, çinko, magnezyum, niasin, C vitamini) eşliğinde PGE1 dönüşür.

DEPRESYONUN SEMPTOM VE BULGULARI

Depresyonun semptom ve bulguları

Duygusal bozukluklar	Fiziksel bozukluklar
Üzüntü İlgisizlik Zevk alamama Bastırılmış duygular Endişe Dikkatini toplayamama Gereksiz ya da orantısız suçluluk duygusu	Uyku bozuklukları Belli belirsiz ağrılar Baş ağrısı Sırt ve bel ağrısı Müzmin yorgunluk İştah artışı ya da iştahsızlık

Şekil 2. Depresyonun semptom ve bulgularının serotonin ve norepinefrin yetersizliği ile olan ilişkileri

Depresyon-Fiziksel semptomlar

Depresyondaki kişilerin doktora gitmesine neden olan en önemli yakınmalarının üçte ikisini ruhsal değil, fiziksel semptomlar oluşturmaktadır(134). 

Depresyon-ağrı-nörotransmiterler

Depresyon hem serotonin hem de norepinefrinin beyindeki salgılanmasının yetersizliğinden kaynaklanır. Omurilikte serotonin ve norepinefrinin salgılanmasındaki yetersizlikler, limbik sistemin gereksiz duyuları elimine edici etkisini azaltarak ağrıları aşırı algılamasına neden olur.

Depresyonun eşlik ettiği ruhsal bozukluklar

Distimi: En az iki yıl süren düşük yoğunluklu depresyon

Mani: Bir haftadan daha uzun süren aşırı uyarılgan ve patlayıcı duygudurum hali. Bu süre içinde hasta huzursuzdur, aşırı konuşur ve tehlikeli davranışlarda bulunur.

Panik atak: Bir çok psikiyatrik bozuklukta görülebilen aniden beklenmedik bir anda herhangi bir yerde ortaya çıkan yoğun kaygı-bunaltı, korku karışımı bir nöbettir. Panik atağın en önemli nedeni reaktif hipoglisemidir. Hipoglisemi sırasında düşen kan şekerini düzeltmek için epinefrin ve kortizol gibi stres hormonları aniden artar. Panik atakta görülen belirtilerin emen hepsi epinefrin artışı ile ilgilidir.  Panik hastalarının %40-50'sinde aynı zamanda depresyon da görülmektedir

Başlıca bulgular: çarpıntı, kalp atışlarını duyumsama, kalbin yerinden fırlayacakmış gibi olması, göğüste basınç bazen sol kola yayılan ağrı ve uyuşmalar, terleme, ürperme ya da ateş basmaları, boğulma ve nefes alamama hali, soluğun kesilmesi, göğüste daralma, çıldırma ve ölüm korkusu

DEPRESYON TEDAVİSİ

1. Psikoterapi (konuşma tedavisi)
2. İlaç tedavisi
3. Elektroşok tedavisi
4. Egzersiz
5. Beslenme tedavisi

PSİKOTERAPİ TİPLERİ

1. Davranış tedavisi
2. Kognitif tedavi
3. Psikodinamik tedavi

Psikoterapi mi yoksa ilaç tedavisi mi?

Bu sorunun kesin cevabı yoktur. Bazı araştırmalar psikoterapinin, bazıları ilaç tedavisinin, bazıları da iki tedavinin kombinasyonunun başarılı olduğunu söylemektedirler(135, 136). Bu tartışmaları yapan kişilerin birçoğu maalesef beslenme-depresyon ilişkilerini göz ardı etmektedirler.

Depresyon tedavisi-egzersiz

Egzersiz endorfin (vücudun ürettiği çok güçlü bir morfin türevi) üretimini artırarak depresyonundaki semptomları hafifletir(137). Haftada 3 saat yapılan aerobik egzersiz bile depresyonun şiddetini azaltır(138).

Yapılan bir çalışmada 156 depresyonlu kişi üç gruba ayrılmış(139).

1. grup:  3x30 dakika/hafta bisiklet sürmüş

2. grup: Sadece antidepressan Zoloft (sertralin) kullanmış

3 grup: bisiklet sürmüş+ antidepressan kullanmış.

Başlangıçta Zoloft alan grup hızlı düzelmiş. Fakat 16 hafta sonra her üç grup benzer şekilde düzelmiş.

Çalışma bittikten 6 ay sonra gruplar incelendiğinde sadece egzersiz yapan grupta depresyonun daha az nüks ettiği(tekrarladığı) saptanmış.

Başka bir çalışmada 20-45 yaşları arasındaki hafif orta majör depresyonlu hastaya ilaç verilmeksizin 12 hafta süre ile değişik derecelerde egzersiz yaptırılmıştır(140).  Orta derecede egzersiz yapanlarda (>17.5 kcal/kg/hafta) 17 maddelik Hamilton depresyon skalası % 47 oranında azalmış. Hafif egzersiz yapanlarda (<17.5 kcal/kg/hafta) düşüş %30 imiş. Plasebo alan grupta ise düşüş %29 imiş. Hafif egzersiz yapma ve yapmama arasında fark yok. Plasebonun da antidepresif etkisi var.

DEPRESYON-İLAÇ TEDAVİSİ

Ağır depresyonu ya da manik depresyonu olan hastalarda akut evrede doğal tedaviler başarılı olmayabilir.

Bu hastalarda önce lityum ve/veya antidepresanlar kullanılmalı akut dönem atlatıldıktan sonra doğal tedavi yapılmalıdır.

Trisiklik antidepresanlar (TSA)

Depresyonu hafifletmenin yolarından biri nörotransmittelerin (norepinefrin ve serotonin) sinaptik boşluktan tekrar presinaptik bölgeye dönüşlerinin (geri alım) inhibe edilmesidir.

Geri alım inhibitörleri olan trisiklik antidepresanlar (TSA) nörotransmittelerin (norepinefrin ve serotonin) sinaps boşluğunda daha uzun süre etki etmesini sağlar.

TSA’ların norepinefrin geri alım inhibisyonu üzerine olan etkisi serotonine oranla daha belirgindir.

TSA’ların yan etkileri

TSA’ların etkileri spesifik değildir; postsinaptik bölgede kolinerjik (muskarinik), histaminerjik  ve adrenerjik reseptor kısımlarını da inhibe ederler.

Histaminerjik reseptörlerin bloke olması sedasyon, iştah artışı ve hipotansiyona (bayılma, düşme) neden olur.

Muskarinik reseptörlerin bloke olması ise bulanık görme, ağız kuruluğu, kabızlık, idrar retansiyonu, konfüzyon ve deliryuma yol açar.

Heterosiklik Antidepresanlar

Heterosiklik antidepresanların birçoğunun farmakokinetiği TSA grubuna benzer. İkinci ve üçüncü kuşakları vardır. Bazıları NA geri alımını bloke eder, bazıları 5HT geri alımını bloke eder.

MAO inhibitörleri

Monoamin teorisine göre norepinefrin ve serotonin miktarını artıran ilaçlar depresyonu hafifletir. Bu yolardan biri monoamin oksidazı (MAO) inhibe etmektir. MAO inhibitörleri ilk kullanılan antidepressanlardır.

Bilindiği gibi MAO nörotransmittelerin (norepinefrin ve serotonin) yıkımını artırır. MAOnun etkisi bloke olduğunda nörotransmitteler (norepinefrin ve serotonin) yıkılamadığından presinaptik bölgede toplanırlar. Uzun süre kullanıldıklarında postsinaptik reseptörlerin duyarlılığı azalır (down-regulation). 

MAO inhibitörlerinin yan etkileri

Uyuklama

Huzursuzluk

Tremor (titreme)

Ağız kuruluğu

Kabızlık

İşeme zorluğu

Bulanık görme

MAO İnhibitörleri

MAOa İnhibitörleri

Moklobemid(Aurorix®), Klorjilin

MAOb İnhibitörleri

Fenelzin(Nardil ®)

İzokarboksazid(Marplan ®)

Tranilsipromin(Parnate ®)

MAOa+b İnhibitörleri

Selejilin(Deprenyl ®)

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI)

Serotonin gerialım inhibitörleri serotoninin sinaps aralığında daha uzun süre kalmasını sağlar.

Zoloft® (sertralin)

Paxil ®(paroksetin)

Celexa® (sitalopram)

Prozac® (fluoksetin)

SSRI’lerin yan etkileri

• Bulantı
• İshal
• Sinirlilik
• Endişe
• Uyuşukluk
• Uykusuzluk
• Başağrısı
• Aşırı terleme
• İştah artışı ya da azalması
• Seks isteğinin azalması

Çocuklar-antidepresifler

1990’lı yılların oralarına kadar yapılan 12 küçük çalışmada TCA’ları ya da SSRI’lerin (fluoksetin) plasebodan farklı bir etkisinin olmadığını göstermiştir; plasebo da %40-60 etkili olmuştur (141).

Ergenlerde bir SSRI olan paroksetin ile yapılan çalışmada hastaların onda biri intihar girişimi, aşırı husumet ve saldırganlık nedeni ile çalışma dışında bırakılmıştır(142). ABD’le okulda katliam yapan çocukların bazılarının SSRI kullandığı ileri sürülmektedir.

Antidepresanların tedavi etkinlikleri

Bazı çalışmalar depresyonda ilaç tedavisinin 1/3 olguda zararlı olduğunu, 1/3 olguda hiç yarar sağlamadığını, 1/3 olguda ise plasebodan biraz daha etkili olduğunu göstermiştir (143-145).

 Antidepresanların bir yığın yan etkileri bulunmaktadır. Diğer yandan depresyonu tedavi etmemenin intihara kadar sürüklediği de bilinmektedir.

Depresyona yol açan ilaçlar

• İbuprofen
• Benadril
• Xanax
• Valium
• Librium
• Klonopin
• Butisol
• Fiorinal
• Inderal

Antidepresanların etkime süresi

Araştırmalar TCA’lar ve MAOI’lerin sinaps boşluğundaki nörotransmitterleri hızlı bir şekilde (birkaç saat içinde) arttırdığını göstermektedir.

Fakat klinik düzelme daha uzun bir süre (bazen 6-8 haftaya kadar) almaktadır.

DEPRESYONDA İSTENMESİ GEREKEN BESLENME İLE İLGİLİ KAN İNCELEMELERİ

• 25 (OH)2 D vitamini
• B12 vitamini
• Folik asit
• Demir, demir bağlama, ferritin
• Bakır
• Çinko
• Magnezyum
• Selenyum
• Kalsiyum
• Fosfor
• fT3, fT4, TSH, anti-TG anti-TPO
• Açlık glükozu, glükoz yükleme
• Açlık insülini
• DHEA, androstenodion, testosteron
• Amino asit (kan, idrar)
• İdrarda ağır metal
• Dışkının ayrıntılı analizi (flora, sindirim enzimler, patojenler)

DEPRESYONDA BESLENME TEDAVİSİ PROTOKOLÜ

DEPRESYONU ÖNLEMENİN YOLLARI

·   Unlu ve şekerli gıdalardan kaçınılması (insülin direncinin kırılması)

·   Bol taze sebze ve meyve yenilmesi (kemiğin ihtiyaç duyduğu kalsiyum, fosfor, çinko ve magnezyum gibi mineraller ile C vitamini, folik asit, K vitamini gibi vitaminleri sağlar, alkali yapıları ile kemiğin maruz kaldığı asitleri nötralize ederler)

·   Aşırı asit içerdiği için katkı maddesi ilave edilmiş, paketlenmiş rafine gıdaların yenilmemesi

·   Ayçiçeği, mısır, soya, pamuk ve margarin gibi omega-6 ve trans yağ asitlerinden zengin yağların diyetten çıkarılması; bunların yerine zeytinyağı ve doğal hayvani yağların (tereyağı, iç yağı ve kuyruk yağı) yenilmesi ve balık yağı (omega-3) takviyesinin alınması (günde en az 1 gram)

·   Kefir, yoğurt, turşu, sirke, nar ekşisi ve boza gibi probiyotiklerden (faydalı mikroplar) zengin gıdalarla beslenilmesi.

·   D vitamini düzeylerinizi yükseltmek için dengeli bir şekilde güneşlenilmesi ya da D vitamini takviyesi alınılması (Erişkin için günde 4000 ünite, çocuklar için 2000 ünite kullanılması güvenlidir).

·   Günde en az yarım saat hızlı yürüyüş ve 3-5 dakika kültür fizik hareketleri yapılması.

Depresyon tedavisinde alınması gereken birinci derecede önemli takviyeler

Balık yağı: EPA + DEHA en az 2000mg.

D vitamini: Kan seviyesi normale (40-12ng/dl arası) getirildikten sonra erikin için 4,000 Ü/gün (40 damla), çocuklar için 2,000 Ü/gün (20 damla)

Tiroid hormonu: Düşüklük varsa

Yüksek doz B kompleks vitamini + Mineral (Örneğin VM75®) : 2x1 /gün

C vitamini: 2x1 gr /gün

Magnezyum: 2x 0.5-1 g /gün

Depresyonda alınması ikinci derecede önemli takviyeler (ihtiyaç üzere)

• Asetil-L-karnitin:2-3x 0.5-1g/gün
• İnozitol: 2-3x 4g/gün
• Selenyum: 60-220 mg/gün
• Çinko: 10-30 mg/gün
• DHEA: 30-60 mg/gün
• L-fenilalanin: 200 mg-4000mg/gün
• L-tirozin: 100 mg/kg/gün
• Melatonin: 2x0.125 mg
• S-adenozil metionin: 1-2 g/gün

KAYNAKLAR

1. http://www.who.int/topics/depression/en/
2. Narrow WE. One-Year Prevalence of Depressive Disorders Among Adults 18 and Over in the U.S.: NIMH ECA Prospective Data. Population estimates based on U.S. Census estimated residential population age 18 and over on July 1, 1998
3. http://www.who.int/mental_health/management/depression/definition/en/
4. Rose DP, Cramp DG. Reduction of plasma tyrosine by oral contraceptives and oestrogens: a possible consequence of tyrosine aminotransferase induction. Clin Chim Acta 1970;29:49–53.
5. Moller SE. Tryptophan and tyrosine availability and oral contraceptives. Lancet 1979;2:472 [letter].
6. Kishimoto H, Hama Y. The level and diurnal rhythm of plasma tryptophan and tyrosine in manic-depressive patients. Yokohama Med Bull 1976;27:89–97.
7. Gelenberg AJ, Wojcik JD, Growdon JH, et al. Tyrosine for the treatment of depression. Am J Psychiatry 1980;137:622–3.
8. Sabelli HC, Fawcett J, Gustovsky F, et al. Clinical studies on the phenylethylamine hypothesis of affective disorder: urine and blood phenylacetic acid and phenylalanine dietary supplements. J Clin Psychiatry 1986;47:66–70.
9. Beckmann H, Strauss MA, Ludolph E. DL-Phenylalanine in depressed patients: an open study. J Neural Transm 1977;41:123–34.
10. Beckmann H, Athen D, Olteanu M, Zimmer R. DL-phenylalanine versus imipramine: a double-blind controlled study. Arch Psychiatr Nervenkr 1979;227:49–58.
11. Van Praag HM, Lemus C. Monoamine precursors in the treatment of psychiatric disorders. Nutrition and the Brain, vol. 7, RJ Wurtman, JJ Wurtman, eds. New York: Raven Press, 1986 [review].
12. Van Praag H, de Hann S. Depression vulnerability and 5-hydroxytryptophan prophylaxis. Psychiatry Res 1980;3:75–83.
13. Angst J, Woggon B, Schoepf J. The treatment of depression with L-5-hydroxytryptophan versus imipramine. Results of two open and one double-blind study. Arch Psychiatr Nervenkr 1977;224:175–86.
14. Nolen WA, van de Putte JJ, Dijken WA, et al. Treatment strategy in depression. II. MAO inhibitors in depression resistant to cyclic antidepressants: two controlled crossover studies with tranylcypromine versus L-5-hydroxytryptophan and nimifensine. Acta Psychiatr Scand 1988;78:676–83.
15. Nolen WA, van de Putte JJ, Dijken WA, Kamp JS. L-5-HTP in depression resistant to re-uptake inhibitors. An open comparative study with tranylcypromine. Br J Psychiatry 1985;147:16–22.
16. D’Elia G, Hanson L, Raotma H. L-tryptophan and 5-hydroxytryptophan in the treatment of depression. A review. Acta Psychiatr Scand 1978;57:239–52 [review].
17. Meyers S. Use of neurotransmitter precursors for treatment of depression. Altern. Med. Rev. 2000 Feb; 5(1): 64-71
18. Bell KM, Potkin SG, Carreon D, Plon L. S-adenosylmethionine blood levels in major depression: changes with drug treatment. Acta Neurol Scand 1994;154(suppl):15–8.
19. Bressa GM. S-adenosyl-l-methionine (SAMe) as antidepressant: Meta-analysis of clinical studies. Acta Neurol Scand 1994;154(suppl):7–14.
20. Salmaggi P, Bressa GM, Nicchia G, et al. Double-blind, placebo-controlled study of s-adenosyl-methionine in depressed postmenopausal women. Psychother Psychosom 1993;59:34–40.
21. Kagan BL, Sultzer DL, Rosenlicht N, et al. Oral S-adenosyl-methionine in depression: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 1990;147:591–5.
22. De Vanna M, Rigamonti R. Oral S-adenosyl-L-methionine in depression. Curr Ther Res 1992;52:478–85.
23. Maddock C, Pariante CM. How does stress affect you- An overview of stress, immunity, depression and disease. Epidemiol Psichiatr Soc. 2001 Jul-Sep; 10(3): 153-62.
24. Raison CL, Miller AH. The neuroimmunology of stress and depression. Semin Clin Neuropsychiatry 2001 Oct; 6(4): 277-94.
25. Adams PB, Lawson S, Sanigorski A, Sinclair AJ. Arachidonic acid to eicosapentanoic acid ratio in blood correlates positively with clinical symptoms of depression. Lipids 1996; 31: S157-S161.
26. Maes M, Christophe A, Delanghe J, Altamura C, Neels H, Meltzer HY. Lowered n-3 polyunsaturated fatty acids in the serum phospholipids and cholesterol esters of depressed patients. Psychiatry Res 1999; 85: 275-291.
27. Tiemeier H, van Tuijl HR, Hofman A, et al. Plasma fatty acid composition and depression are associated in the elderly: the Rotterdam study. Am J Clin Nutr 2003;78:40-46.
28. Mamalakis G, Tornaritis M, Kafatos A. Depression and adipose essential polyunsaturated fatty acids. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002; 67: 311-18.
29. Edwards R, Peet M, Shay J, Horrobin D. Omega-3 polyunsaturated fatty acid levels in the diet and in red blood cell membranes of depressed patients. J Affect Disord 1998;48:149–55.
30. Hibbeln JR, Salem N Jr. Dietary polyunsaturated fatty acids and depression: when cholesterol does not satisfy. Am J Clin Nutr 1995;62:1–9.
31. Peet M, Horrobin DF.A dose-ranging study of the effects of ethyl-eicosapentaenoate in patients with ongoing depression despite apparently adequate treatment with standard drugs Arch Gen Psychiatry. 2002;59(10):913-9.
32. Stoll AL, Severus WE, Freeman MP, et al. Omega 3 fatty acids in bipolar disorder. A preliminary double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1999;56:407–12.
33. Puri BK, Counsell SJ, Richardson AJ, Horrobin DF. Eicosapentaenoic acid in treatment-resistant depression. Arch Gen Psychiatry 2002;59:91–92 [Letter].
34. Zimmer L, Vancassel S, Cantagrel S, Breton, et al. The dopamine mesocorticolimbic pathway is affected by deficiency in n-3 polyunsaturated fatty acids. Am J Clin Nutr 2002; 75: 662-7.
35. Brambilla F, Maggioni M. Blood levels of cytokines in elderly patients with major depressive disorder. Acta Psychiatr Scand 1998; 97: 309-13.
36. Maggioni M, Picotti GB, Bondiolotti GP, Panerai A, Cenacchi T, Nobile P, Brambilla F. Effects of phosphatidylserine therapy in geriatric patients with depressive disorders. Acta Psychiatr Scand 1990; 81: 265-70.
37. Logan AC. Neurobehavioral aspects of omega-3 fatty acids:possible mechanisms and therapeutic value in major depression. Altern Med Rev 2003;8:410-425.
38. Ziylan ZY, Bernard GC, LeFamconnier JM, Durand GA, Bourre JM. Effect of dietary n-3 fatty acid deficiency on blood-to-brain transfer of sucrose, alpha-aminoisobutyrie acid and phenylalamine in the rat. Neurosci Lett 1992; 137: 9-13.
39. Hibbeln JR.Seafood consumption, the DHA content of mothers' milk and prevalence rates of postpartum depression: a cross-national, ecological analysis. J Affect Disord. 2002 May;69(1-3):15-29.
    Morris MC, Evans DA, Bienias JL, et al. Consumption of fish and n-3 fatty acids and risk of incident Alzheimer disease. Arch Neurol. 2003;60(7):940-6.
40. Barberger-Gateau P, Letenneur L, Deschamps V, Peres K, Dartigues JF, Renauds. Fish, meat and risk of dementia: cohort study. BMJ. 2002; 26;325(7370):932-3.
41. Conquer JA, et al. Fatty acid analysis of blood plasma of patients with Alzheimer’s disease, other types of dementia, and cognitive impairment. Lipids. 2000;35(12):1305-12
42. Ainiyet, J., Rybakowski, J. Low concentration level of total serum cholesterol as a risk factor for suicidal and aggressive behavior. Psychiatr. Pol. 1996 May-Jun; 30(3): 499-509.
43. Muldoon MF, Manuck SB, Matthews KA. Lowering cholesterol concentrations and mortality: a quantitative review of primary prevention trials. BMJ 1990;301:309–14.
44. Iribarren C, Reed DM, Wergowske G, et al. Serum cholesterol level and mortality due to suicide and trauma in the Honolulu Heart Program. Arch Intern Med 1995;155:695–700.
45. Bukreev VI. Effect of pyridoxine on the psychopathology and pathochemistry of involutional depressions. Zh. Nevropatol. Psikhiatr. Im. S. S. Korsakova 1978; 78(3): 402-8 (Rusça).
46. Carney MWP, Chary TKN, Laundy M et al. Red cell folate concentrations in psychiatric patients. J. Affect Disord 1990; 19(3): 207-13.
47. Fujii A, Matsumoto H, Yamamoto H. Effect of vitamin B complex on neurotransmission and neurite outgrowth. Gen Pharmacol. 1996; 27(6): 995-1000.
48. Bottiglieri T, Hyland K, Reynolds EH. The clinical potential of ademetionine (S-adenosylmethionine) in neurological disorders. Drugs 1994 ; 48(2): 137-52.
49. Zhao R, Chen Y, Tan W, Waly M et al. Relationship between dopamine-stimulated phospholipid methylation and the single-carbon folate pathway. J. Neurochem. 2001; 78(4): 788-96.
50. Birkmayer JGD, Birkmayer W. The coenzyme nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) as biological antidepressive agent: Experience with 205 patients. New Trends Clin Neuropharmacol 1991;5:19–25.
51. Alpert JE, Fava M. Nutrition and depression: the role of folate. Nutr. Rev. 1997 May; 55(5): 145-9.
52. Young SN, Ghadrian AM. Folic acid and psychopathology. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1989; 13: 841-63.
53. Reynolds EH, Preece JM, Bailey J, Coppen A. Folate deficiency in depressive illness. Br J Psychiatry 1970;117:287–92.
54. Coppen A, Chaudrhy S, Swade C. Folic acid enhances lithium prophylaxis. J Affect Disord 1986;10:9–13.
55. Di Palma C, Urani R, Agricola R, et al. Is methylfolate effective in relieving major depression in chronic alcoholics? A hypothesis of treatment. Curr Ther Res 1994;55:559–67.
56. Reynolds EH. Folic acid, ageing, depression, and dementia. BMJ 2002;324:1512–5.
57. Barkai AI, Dunner DL, Gross HA, et al. Reduced myo-inositol levels in cerebrospinal fluid from patients with affective disorder. Biol Psychiatry 1978;13:65–72.
58. Levine J, Rapaport A, Lev L. Inositol treatment raises CSF inositol levels. Brain Res 1993;627:168–70.
59. Levine J, Barak Y, Gonzalves M, et al. Double-blind, controlled trial of inositol treatment of depression. Am J Psychiatry 1995;152:792–4.
60. Levine J, Barak Y, Kofman O, Belmaker RH. Follow-up and relapse analysis of an inositol study of depression. Isr J Psychiatry Relat Sci 1995;32:14–21.
61. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med 1988;318:1720–8.
62. Penninx BW, Guralnik JM, Ferrucci L, et al. Vitamin B(12) deficiency and depression in physically disabled older women: epidemiologic evidence from the Women’s Health and Aging Study. Am J Psychiatry 2000;157:715–21.
63. Holmes JM. Cerebral manifestations of vitamin B12 deficiency. J Nutr Med 1991;2:89–90.
64. Ellis FR, Nasser S. A pilot study of vitamin B12 in the treatment of tiredness. Br J Nutr 1973;30:277–83.
65. Adams PW, Wynn V, Rose DP, et al. Effect of pyridoxine hydrochloride (Vitamin B6) upon depression associated with oral contraception. Lancet 1973;1:897–904.
66. Russ CS, Hendricks TA, Chrisley BM, et al. Vitamin B-6 status of depressed and obsessive-compulsive patients. Nutr Rep Int 1983;27:867–73.
67. Gunn ADG. Vitamin B6 and the premenstrual syndrome (PMS). Int J Vitam Nutr Res 1985;(Suppl 27):213–24 [review].
68. Kleijnen J, Riet GT, Knipschild P. Vitamin B6 in the treatment of the premenstrual syndrome—a review. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:847–52.
69. Tempesta E, Casella L, Pirrongelli C, et al. L-acetylcarnitine in depressed elderly subjects. A cross-over study vs placebo. Drugs Exp Clin Res 1987;13:417–23.
70. Garzya G, Corallo D, Fiore A, et al. Evaluation of the effects of L-acetylcarnitine on senile patients suffering from depression. Drugs Exp Clin Res 1990;16:101–6.
71. Guarnaschelli C, Fugazza G, Pistarini C. Pathological brain ageing: evaluation of the efficacy of a pharmacological aid. Drugs Exp Clin Res 1988;14:715–8.
72. Bella R, Biondi R, Raffaele R, Pennisi G. Effect of acetyl-L-carnitine on geriatric patients suffering from dysthymic disorders. Int J Clin Pharmacol Res 1990;10:355–60
73. Finley JW, Penland JG. Adequacy or deprivation of dietary selenium in healthy men: Clinical and psychological findings. J Trace Elem Exp Med 1998;11:11–27.
74. Benton D, Cook R. The impact of selenium supplementation on mood. Biol Psychiatry 1991;29:1092–8.
75. McLoughlin IJ, Hodge J. Zinc in depressive disorder. Acta Psychiatr Scand, 1990; 82:451–453.
76. Nowak G, Schlegel-Zawadzka M. Alterations in serum and brain trace element levels after antidepressant treatment. Part I. Zinc. Biol. Tr. Elemen. Res., 1999; 67: 85–92.
77. Palmiter RD, Cole TB, Quaife CF, Findley SD. ZnT-3, a putative transporter of zinc into synaptic vesicles. Proc. Nat. Acad. Sci. USA., 1996;93:14934–9.
78. Paoletti P, Ascher P, Neyton J. High-affinity zinc inhibition of NMDA NR1-NR2 receptors. J. Neurosci,1997;17:5711–25.
79. Pfeiffer CC, Braverman ER. Zinc, the brain and behavior. Biol Psychiatry. 1982;17(4):513-32.
80. Harrison NL, Gibbsons SJ. Zn: an endogenous modulator of ligand- and voltage-gated ion channels, Neuropharacology, 1994;33:935–952.
81. Rassendren FA, Lory P, Pin JP, Nargeot J. Zinc has opposite effects on NMDA and non-NMDA receptors expressed in Xenopus oocytes. Neuron, 1990, 4, 733–740.
82. Zirpel L, Parks TN. Zinc inhibition of group I mGluR-mediated calcium homeostasis in auditory neurons. J Assoc Res Otolaryngol. 2001;2:180–187.
83. Maes M, Vandoolaeghe E, Neels H, Demedts P, Wauters A, Meltzer HY, Altamura C, Desnyder R. Lower serum zinc in major depression is a sensitive marker of treatment resistance and of the immune/inflammatory response in that illness. Biol Psychiatry. 1997 Sep 1;42(5):349-58.
84. http://www.naturesbounty.com/vf/healthnotes/HN77/HN77_english/Concern/Depression.htm#Introductory
85. Rasmussen HH, Mortensen PB, Jensen IW. Depression and magnesium deficiency. Int J Psychiatry Med. 1989;19(1):57-63.
86. R.C. Wunderlich, Jr. Sugar and Your Health St Petersburg, FL: Good Health Publications1982:291-92
87. Brown LC, Majumdar RS, Newman SC, Johnson JA. History of Depression Increases Risk of Type 2 Diabetes in Younger Adults Diabetes Care 2005; 28:1063-1067
88. Weber B, Schweiger U, Deuschle M, Heuser I. Major depression and impaired glucose tolerance. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000;108:187–90.
89. http://www.mercola.com/fcgi/pf/forms/kefir.htm
90. Lambert GW, Reid C, Kaye DM, Jennings GL, Esler MD: Effect of sunlight and season on serotonin turnover in the brain.  Lancet. 2002 Dec 7;360(9348):1840-2
91. Lansdowne ATG, Provost SC. Vitamin D3 enhances mood in healthy subjects during winter. Psychopharmacology 1998;135:319–23.
92. Arasteh K. A beneficial effect of calcium intake on mood. J Orthomolec Med 1994;9:199–204.
93. Aydın A, Ilıkkan B, Haktan M. Doğum Sırasında Annelerdeki D Vitamini Düzeyleri ve Bu Düzeylerin Mevsimlerle Olan İlişkisi
    XXVII. Türk Pediatri Kongresi, 1988
94. Alagöl F, Shihadeh Y, Boztepe H, Tanakol R, Yarman S, Azizlerli H, Sandalcı O. Sunlight exposure and vitamin D deficiency in Turkish Women. J Endocrinol Invest 2000;23:173-7
95. Andıran N, Yordam N, Özon A. The risk factors for Vitamin D Deficiency in Breast-fed Newborns and their mothers. Nutrition 2002;18:47-50
96. Pehlivan İ, Hatun Ş, Aydoğan M Babaoğlu K, Türker G, Gökalp AS. Maternal serum vitamin D levels in the third trimester of pregnancy. Turk J Med Sci 2002;32:237-241.
97.  Puchacz E, Stumpf WE, Stachowiak EK, Stachowiak MK. Vitamin D increases expression of the tyrosine hydroxylase gene in adrenal medullary cells. Brain Res Mol Brain Res. 1996;36:193-6.
98. Gloth FM, III, Alam W, Hollis B. Vitamin D vs broad spectrum phototherapy in the treatment of seasonal affective disorder. J Nutr Health Aging 1999;3:5-7.
99. Fujita T, Ohgitani S, Nomura M. Fall of blood ionized calcium on watching a provocative TV program and its prevention by active absorbable algal calcium (AAA Ca). J.Bone Miner.Metab 1999;17:131-6
100. Inagaki, M. et al. Effect of acute and chronic administration of dehydroepiandrosterone on (+/-)-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane-induced wet dog shaking behavior in rats. J Neural Transm. 1999; 106(1): 23-33.
101. Hoeger KM, Guzick DS. The use of androgens in menopause. Clin Obstet Gynecol 1999; 42(4): 883-94.
102. Rigaud AS, Pellerin J. Neuropsychic effects of dehydroepiandrosterone. Ann. Med. Interne 2001 Apr; 152(Suppl. 3): IS43-IS49.
103. Wolkowitz OM, Reus VI, Roberts E. et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA) treatment of depression. Biol Psychiatry 1997 Feb 1; 41(3): 311-8.
104. Rack SK, Makela EH. Hypothyroidism and depression: a therapeutic challenge. Ann Pharmacother. 2000 Oct;34(10):1142-5.
105. Rack SK, Makela EH. Hypothyroidism and depression: a therapeutic challenge. Ann Pharmacother 2000;34(10):1142-5. Jackson IM. The thyroid axis and depression. Thyroid 1998;8(10):951-6.
106. Cooke RG, Joffe RT, Levitt AJ. T3 augmentation of antidepressant treatment in T4-replaced thyroid patients.
     J Clin Psychiatry. 1992 Jan;53(1):16-8.
107. Weissel M. Administration of thyroid hormones in therapy of psychiatric illnesses] Acta Med Austriaca. 1999;26(4):129-31.
108. Hickie I, Bennett B, Mitchell P, Wilhelm K, Orlay W. Clinical and subclinical hypothyroidism in patients with chronic and treatment-resistant depression. Aust N Z J Psychiatry. 1996 Apr;30(2):246-52.
109. Haggerty JJ Jr, Prange AJ Jr. Borderline hypothyroidism and depression. Annu Rev Med. 1995;46:37-46.
110. Joffe RT, Levitt AJ. Major depression and subclinical (grade 2) hypothyroidism. Psychoneuroendocrinology. 1992 May-Jul;17(2-3):215-21.
111. Pop VJ, Maartens LH, Leusink G, van Son MJ, Knottnerus AA, Ward AM, Metcalfe R, Weetman AP.Are autoimmune thyroid dysfunction and depression related? J Clin Endocrinol Metab. 1998 Sep;83(9):3194-7.
112. Konig F, von Hippel C, Petersdorff T, Kaschka W. Thyroid autoantibodies in depressive disorders Acta Med Austriaca. 1999;26(4):126-8.
113. The Thyroid Society. Can depression be caused by thyroid disease? Available at: http://the-thyroid-society.org/faq/33.html. Accessed December 28, 2000.
114. Hickie I, Bennett B, Mitchell P, Wilhelm K, Orlay W. Clinical and subclinical hypothyroidism inpatients with chronic and treatment-resistant depression. Aust N Z J Psychiatry 1996;30(2):246-52.
115. Joffe RT, Marriott M. Thyroid hormone levels and recurrence of major depression. Am J Psychiatry 2000;157:1689-1691.
116. Pop VJ, Maartens LH, Leusink G, van Son MJ, Knottnerus AA, Ward AM, Metcalfe R, Weetman AP. Are autoimmune thyroid dysfunction and depression related? J Clin Endocrinol Metab 1998;83(9):194-7.
117. Konig F, von Hippel C, Petersdorff T, Kaschka W. Thyroid autoantibodies in depressive disorders [German]. Acta Med Austriaca 1999;26(4):126-98.
118. Stagnaro-Green A. Recognizing, understanding, and treating postpartum thyroiditis. Endocrinol Metab Clin North Am 2000;29(2):417-30,ix.
119. Lewy AJ, Bauer VK, Cutler NL, Sack RL. Melatonin treatment of winter depression: a pilot study. Psychiatr Res 1998;77:57–61.
120. Dolberg OT, Hirschmann S, Grunhaus L. Melatonin for the treatment of sleep disturbances in major depressive disorder. Am J Psychiatry 1998;155:1119–21.
121. Christensen L. Psychological distress and diet-effects of sucrose and caffeine. J Applied Nutr 1988;40:44–50.
122. Greden JF, Fontaine P, Lubetsky M, Chamberlin K. Anxiety and depression associated with caffeinism among psychiatric inpatients. Am J Psychiatry 1978;135:963–6.
123. Kawachi I, Willett WC, Colditz GA, et al. A prospective study of coffee drinking and suicide in women. Arch Intern Med 1996;156:521–5.
124. Greden JF, Fontaine P, Lubetsky M, Chamberlin K. Anxiety and depression associated with caffeinism among psychiatric inpatients. Am J Psychiatry 1978;135:963–6.
125. Kawachi I, Willett WC, Colditz GA, et al. A prospective study of coffee drinking and suicide in women. Arch Intern Med 1996;156:521–5.
126. Gettis A. Food sensitivities and psychological disturbance: a review. Nutr Health 1989;6:135–46.
127. King DS. Can allergic exposure provoke psychological symptoms? A double-blind test. Biol Psychiatry 1981;16:3–19.
128. Brown M, Gibney M, Husband PR, Radcliffe M. Food allergy in polysymptomatic patients. Practitioner 1981;225:1651–4.
129. Addolorato G, Stefanini GF, Capristo E, Caputo F, Gasbarrini A, Gasbarrini G. Depression and Celiac Disease Hepatogastroenterology, 1996;43(12):1513-7
130. Ciacci C, Iavarone A, Mazzacca G, De Rosa A.Depressive Symptoms in Adult Celiac Disease. Scand J Gastroenterol 1998;33(3):247-50

131. Hallert C, Astrom J, Walan A. Reversal of Psychopathology in Adult Coeliac Disease with the Aid of Pyridoxine (vitamin B6) Scand J Gastroenterol 1883; 18:(2):299-304
132. Horrobin DF, Manku MS. "Possible Role of Prostaglandin E1 in the Affective Disorders and in Alcoholism,“ British Medical Journal, 1980;280: 1363-1366.
133. D. Horrobin et al., 'Possible Role of Prostaglandin E1 in Affective Disorders and in Alcoholism, "British Medical Journal 1 (June 1980): 1363-66.
134. Simon GE, VonKortf M, Piccinelli M, Fullerton C, Ormel J. An international study of the relation between somatic symptoms and depression. N Engl J Med 1999;341:1329-35.
135. Keller MB, McCullough, JP, Klein, DN, et al. A comparison of nefazone, the cognitive behavioral-analysis system of psychotherapy, and their combination for the treatment of chronic depression. N Engl J Med. 2000 18; 342: 1462-70.
136. Thase ME, Friedman ES. Howland RH . Treatment of men with major depression: a comparison of sequential cohorts treated with either cognitive-behavioral therapy or newer generation antidepressants. J Clin Psychiatry 2000; 61(7): 466-72.
137. Martinsen EW. Benefits of exercise for the treatment of depression. Sports Med 1990;9:380–9.
138. Martinsen EW, Medhus A, Sandivik L. Effects of aerobic exercise on depression: a controlled study. BMJ 1985;291:109.
139. Blumenthal JA, Babyak MA, Moore KA  et al. Effects of exercise training on older patients with major depression. Arch. Intern. Med. 1999 Oct 25; 159: 2349-56.
140. Dunna AL, Trivedib MH, Kampertc JB, Clarkd  CG, Chamblissc HO. Exercise treatment for depression: Efficacy and dose response, American Journal of Preventive Medicine, Volume 2005;28(1):1-8
141. Birmaher B, Ryan ND, Williamson DE, Brent DA, Kaufman J, Dahl RE. Childhood and adolescent depression: a review of the past 10 years. Part II. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1996;35(12):1575-83.
142. Keller MD, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher SP, Birmaher B, et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001;40(7): 762-72
143. Shea MT, Elkin I, Imber SD. Course of depressive symptoms over follow-up. Arch. Gen. Psychiatry 1992; 49(10): 782-7
144. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA., Kowatch, RA., Hughes CW, Carmody T, Rintelmann J. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Arch. Gen. Psychiatry 1997 Nov; 54(11): 1031-7
145. Tanghe A, Geerts S, Van Dorpe J, Brichard B, Bruhwyler J, Geczy J. Double-blind randomized controlled study of the efficacy and tolerability of two reversible monoamine oxidase A inhibitors, pirlindole and moclobemide, in the treatment of depression. Acta Psychiatr. Scand. 1997 Aug; 96(2): 134-41.